2005年，他和老友蒂姆·波顿合作，除在动画片《僵尸新娘》中献声外[12]，还主演了《查理和巧克力工厂》，扮演的是一个怪异的巧克力工厂的主人。《查理和巧克力工厂》改编自罗尔德-达尔的同名，影片虽然是一部童话故事，但其内容却有些黑暗[14]。(
2006年，他主演的《加勒比海盗：聚魂棺》上映，影片全球票房突破十亿美元。
2007年，他主演由蒂姆·波顿执导的改编自当年一部得到百老汇托尼奖的同名音乐剧《理发师陶德》，获得第65届美国电影金球奖最佳男主角。
同年，他和克里斯蒂安·贝尔联袂出演迈克尔·曼执导的黑帮警匪片《公众之敌》[15]。影片根据真实事件改编，约翰尼·德普饰演了20世纪30年代臭名昭著、抢遍了美国中西部银行的超级银行大盗约翰·迪林格[16]。同年，他主演的 《加勒比海盗：世界的尽头》上映。
理发师陶德
2009年巴哈马国际电影节，约翰尼·德普被授予年度事业成就奖[17]。
2010年，约翰尼·德普与导演蒂姆伯顿合作3d真人动画《爱丽丝梦游仙境》[18-19]，影片全球票房10.24亿美元[20]。此外，他与安吉丽娜·朱莉联袂主演的浪漫惊悚片《致命伴侣》[21]。
2011年，约翰尼·德普与曾执导《加勒比海盗》系列前三部曲的戈尔·维宾斯基合作，为动画片《兰戈》献声[22]。由他配音的主角兰戈是一只具有领袖魅力的王室宠物，踏上冒险生涯，最终发现自我。影片获得第84届奥斯卡最佳动画长片奖[23]。同年，德普主演的《加勒比海盗：惊涛怪浪》全球票房超过10亿美元[24]，也使他成为好莱坞最吸金男演员之一。由他主演的四部《加勒比海盗》电影，票房总收入37.27亿美元。同年11月，他主演的《莱姆酒日记》在巴黎举行首映。
疯帽子
20121983年，约翰尼·德普与他的第一任妻子，化妆师loianneallison结婚[29]。
他的第一段婚姻仅维持了三年。1985年，他与第一任妻子离婚。
之后几年，他先后与女星薇诺娜·瑞德和超模凯特·摩丝恋爱，不过最后都不了了之。
德普和法国歌手兼演员凡妮莎·帕拉迪丝从1998年开始约会。之后，德普与她同居，先后育有一女一子，分别是女儿莉莉-罗丝和儿子杰克。
2012年6月19日约翰尼·德普的公关波姆在声明中提到约翰尼·德普与凡妮莎·帕拉迪丝已分手。[30-31]约翰尼·德普在好莱坞显得卓尔不群，有一身桀骜不逊的气质，又有着叛逆的个性和暴烈的脾气，像是杰克·尼克尔森和汤姆·克鲁斯的混合体。他敢于尝试众多富有挑战性的角色[2]。《剪刀手爱德华》于1990年全美公映，不仅在票房上取得上佳的表现，评论界也对这部科幻童话电影赞誉有加。这部影片也成为了约翰尼·德普的成名作[35]。《忠奸人》可以看作是德普演艺生涯的分水岭，在这部电影之后，德普就逐渐向商业影片靠拢，但是他从来不出演那种《加勒比海盗》由华特·迪士尼电影公司出品，戈尔·维宾斯基执导的奇幻冒险片。于2003年6月开始在世界各地同步公映。
故事发生在传说中海盗最活跃的加勒比海(caibbean sea)。这片神秘的海域位于北美洲东南部，那里碧海蓝天，阳这个关于海盗的传奇发生在17世纪，杰克·斯派洛(约翰尼·德普)是个加勒比沿海小镇子上不务正业的小痞子，别看他眼下是混得这么惨，但是当初，他也曾经是一位驾着自己的爱船，率领着众多喽罗纵横海上劫富济贫的侠盗，可惜一个不小心，着了坏蛋船长巴博萨(杰弗瑞·拉什)的道儿，被他抢走了心爱的海盗船“黑珍珠号”不说，也让从小立志成为一名出色海盗的杰克倍受打击，心灰意冷的他干脆落拓到这个不起眼的小镇子上混起了日子。
某天，当地地方官漂亮动人却又野性难驯的女儿伊丽莎白(凯拉·奈特利)被突然冒出来的巴博萨船长领军的一票海盗给劫走
加勒比海盗1
了，原来，巴博萨自从从杰克手里抢走了“黑珍珠号”以后，他和手下人就全部中了一个古老的诅咒，每当有月光照在他们身上，他们就会变成一帮半人不鬼的活动骷髅，当海盗再逍遥再自在，背着这么个诅咒过一辈子也郁闷痛苦啊。恰就在这时，巴博萨船长偶然看到了伊丽莎白身上佩带的一个徽章，根据书上记载，它似乎正是解除这个咒语的关键所在，于是一不做二不休，索性连人带东西一起掠上船带走！
伊丽莎白被海盗抢走了！这个消息可急坏了和伊丽莎白青梅竹马的铁匠威尔·特纳(奥兰多·布鲁姆)，万般无奈之下，他只得求助于有过海盗背景的杰克，当杰克知道抢走伊丽莎白的正是和他不共戴天的巴博萨船加勒比海盗英文名为piateaibbean，早在1960年代，最先出现在美国加州的迪士尼乐园。作为其中一个景点。游客可以乘坐在水上漂流的机动船，进入室内看不同的布景。电影则是根据这个景点而制作的。
片中海盗在月圆之夜变成骷髅的画为了能将海盗角色演得生动形象，约翰尼·德普请牙医为自己镶上了4颗金牙，一颗14k金，一颗18k金，一颗22k金，最后一颗用的是白金。
2002年10月，影片剧组使用的摄影棚意外失火，虽然没有人员受伤，