1月6日，当部队到达皖南泾县茂林地区时，遭到国民党7个师8万人的突然袭击。
新四军英勇抗击，激战7昼夜。
危难关头，军长叶挺下令所有机枪摆在正面，杀出一条血路来，然而，终因众寡悬殊，弹尽粮绝，除傅秋涛率2000余人分散突围外，少数被俘，大部壮烈牺牲。
军长叶挺被俘，副军长项英、参谋长周子昆突围后遇难，政治部主任袁国平牺牲。
这就是震惊中外的皖南事变。
其实皖南事变发生并不是偶然，一九四零年十月十九日，国民政府军事委员会正副参谋总长何应钦、白宗禧发出致八路军朱德总司令、彭德怀副总司令和新四军叶挺军长的“皓电”。
“皓电”对八路军和新四军的武装力量进行了种种攻击和污蔑，并要求八路军和新四军于一个月内全部开赴黄河以北。
并将50万八路军、新四军合并缩编为10万人。
与此同时，国民政府又密令汤恩伯、李品仙、韩德勤、顾祝同等部准备向新四军进攻。
叶挺与项英的新四军总部围于皖南，陷于极为被动之中，可是，新四军实际掌权的是项英，项英置叶挺意见于不顾，一味贻误战机，撤退缓慢，最终被国民党军队抓到了机会，被包围消灭。
造成了皖南事变的惨剧。
其实李学坤部在皖南事变时也接到了国民政府的密令，让他们消灭附近的新四军，但是，刘向辉秉承李学坤的意见，并没有执行。
皖南事变时，周恩来回到了重庆，对国民党顽固派从政治上和宣传上进行了猛烈反击，他为《新华日报》题写“为江南死国难者志哀！”“千古奇冤，江南一叶；同室操戈，相煎何急？！”的题词，对国民党顽固派进行了有力的声讨。
1月20日，中共中央军秉还发布重建新四军军部，整编全军，继续坚持抗战的声明，新四军得以重建，由江北的陈x为军长。