东汉末年中原动‘乱’，张昭随其他难民逃到江南，受到孙策的重用，官拜长史和抚军中郎将，同他一道登堂拜见张昭的母亲，像同辈的密友一样。孙策的领地上几乎所有重要的事务都由张昭经手，他为孙策打平江东做出了很大贡献。因而他深受北方士大夫的敬重，在他们的书信中多有称赞张昭的言辞。对此，孙策非但没有猜疑，反而潇洒地说：“当年管仲为齐国国相，齐桓公开口仲父、闭口仲父，而他则称霸诸侯为天下所尊崇。如今子布贤明，我能重用，他的功名难道不为我所有吗？”这足可看出张昭在孙策心中的地位如同管仲在齐桓公心中的地位一样重要。
当时刘表想要亲自写信给孙策，写完后先给祢衡看，祢衡看完后讥笑刘表，说道：“像这样是想要让孙策帐下的孩童读吗，还是想要让张子布看到？”由此可见，就连一向狂傲的祢衡，都认同张昭的才华。
建安五年（公元200年），孙策临终前将弟弟孙权托付给张昭。孙策嘱咐张昭说：“若仲谋不任事者，君便自取之。正复不克捷，缓步西归，亦无所虑。”当时孙权年少，孙权之母吴夫人担心他不能成事，便引见张昭、董袭等人，询间江东能否保得住，董袭回答说：“江东地理形势，有山川险阻可以凭固，而讨逆将军为贤明的州牧，对百姓有过恩德。讨虏将军承袭基业，上下齐心听令效力，张昭秉政掌管大事，我董袭等人做为爪牙，这正是据有地利、人和的时候，绝无什么可忧虑的！”
孙策去世后，张昭即向朝廷上表，又给各属县发公文，对江东的内外将校则令他们各守其职。当时孙权非常悲伤，张昭劝孙权说：“作为继承人，重要的是能继承先辈的遗业，使它昌大兴隆，以建立伟大的功业。如今天下动‘荡’不安，盗贼占山蜂起，孝廉你怎么能卧‘床’哀伤，与常人那样去放纵个人的感情呢？”他亲自扶孙权上马，列兵而出，然后众人才服从了孙权。
在孙权最初掌管江东时，因根基未稳，导致一些不服的人勾结在一起，谋图造反。而张昭辅佐孙权安抚百姓，地方的长吏及羁旅之人，也得到重用而安定下来。孙权每次出征，都留张昭镇守后方，总领府署的事务。后来黄巾余党起兵，张昭率军将其讨平。孙权征合‘肥’时，命张昭另外率部攻讨匡琦。又命张昭督统诸将，攻破豫章贼帅周凤等人于南城。张昭自此以后就很少领兵，经常在孙权左右任谋臣。
孙权因为张昭是旧臣，因此格外厚待。依然任其为长史。?张昭在孙权面前敢于说出自己的意见，往往指责孙权做得不对的地方，对于孙权有良‘性’的作用。
建安十二年（公元207年），甘宁投奔孙权后，立即向孙权献计讨伐江夏太守黄祖，当时张昭在座，对甘宁的意见不以为然。他说：“江东自身危急，如果军队真的西征，恐怕必然导致国内大‘乱’。”甘宁不客气地反驳：“国家将萧何那样的重任‘交’给阁下，而您却留守担心出‘乱’子，用什么来追慕古人呢？”孙权见二人争执，就举杯向甘宁劝酒，并说：“兴霸，今年即出征西进，如同这杯酒，我决定把它拜托给你了。你尽管勉力提出作战方略，使我们一定能打败黄祖，如此就是你立了大功，何必计较张长史的话呢？”
建安十三年（公元208年），赤壁之战爆发前夕，当时曹‘操’写信给孙权。孙权把书信给部属们看，众人无不惊惶失‘色’。张昭等人说：“曹‘操’是豺狼虎豹，挟持天子以征讨四方，动辄以朝廷的名义来发布命令。今天我们如果进行抗拒，就更显得名不正而言不顺。况且将军可以抵抗曹‘操’的，是依靠长江天险。现在，曹‘操’占有荆州的土地，刘表所训练的水军，包括数以千计的‘蒙’冲战船，已由曹‘操’接管，曹‘操’计全部船只沿长江而下，再加上步兵，水陆并进。这样，长江天险已由曹‘操’与我们共有，而双方势力的众寡又不能相提并论。因此，依我们的愚见，最好是迎接曹‘操’，投降朝廷。”但在周瑜、鲁肃等人的劝说下，孙权与刘备联合，反倒击退了曹‘操’大军。?同年十二月，孙权亲自率军包蜗‘肥’，派张昭率军攻打九江郡所属的当涂，但未能攻克。
建安十四年（公元209年），刘备表奏孙权为车骑将军，张昭任军师。孙权每次打猎，经常骑马‘射’虎，老虎常常往前扑到马鞍上。张昭因此改变脸‘色’上前说道：“您用什么抵挡它？为人君者，应该能驾御英雄，驱使群贤，岂能驰逐于原野，骁勇于猛兽？如果一旦有个好歹，不怕被天下耻笑？”孙权向张昭道歉道：“年少虑事不远，此事有愧于您。”但是仍然不能控制自已，于是做‘射’虎车，车中不设盖，有一人驾驶，自己在里面‘射’兽。当时有脱群的野兽扑向他的车，但孙权每次都亲手搏斗以此为乐。张昭尽管苦谏，孙权却常笑而不答。
建安十七年（公