孙皓在永安七年（264年）八月初三被拥立为帝，时年二十三岁，孙皓即位后，大赦天下，改元元兴。八月，任命上大将军施绩、大将军丁奉为左右大司马，张布为骠骑将军，加侍中。对诸位大臣班赏，九月追谥父亲为文皇帝，贬朱太后为景皇后，尊其母何姬为太后。十月，吴景帝的四个儿子则分别封为豫章王、汝南王、梁王、陈王，立滕妃为皇后。十二月，封岳父滕牧为高密侯
据《江表传》记载，孙皓初立时，下令抚恤人民，又开仓振贫、减省宫女和放生宫内多余的珍禽异兽，一时被誉为令主。他实现志愿后，便变得粗暴骄盈、暴虐治国，又好酒色，人民对此感到失望。濮阳兴和张布暗地里感到后悔，有人告诉孙皓，二人被诛?。张布被杀后，他的女儿又被封为美人。
元兴元年（264年），魏国的相国司马昭派遣原来吴国寿春城的降将徐绍、孙领着使命带着书信，陈述国事形势的利害，前来吴国向孙皓说明。
甘露元年（265年）三月，孙皓派遣使者随徐绍、孙前往魏国，送去给司马昭的回信，信中说道：“知道您以超过世人的才干，位居相国的职任，有移化引导皇帝的功劳，辛勤至极。寡人无德，顺承皇统，想与贤良之士共同拯救乱世，而由于道路阻隔没有实现这一缘份，您的美意真切明显，深沉执着。现派光禄大夫纪陟、五官中郎将弘前来宣明我的诚意。”徐绍行至濡须，有人报告徐绍称赞中原，于是孙皓将他召回来杀死，将其家属迁徙到建安（今福建省建瓯市）。
四月，蒋陵传说有甘露降下，于是当年改为甘露元年。同年七月，孙皓逼杀朱太后，随后又把孙休的四个儿子遣送到一个偏远的小城，到达后，不久又追杀其中较年长的两个。
宝鼎元年（266年）正月，孙皓派遣大鸿胪张俨、五官中郎将丁忠吊祭司马昭。回来的路上，张俨途中病逝。八月，得到一口大鼎，于是改年宝鼎，大赦。任命陆凯为左丞相，常侍万为右丞相。九月，有望气的人说荆州有王气会对建安宫不利，于是听从西陵督步阐上表，迁都武昌（今湖北省鄂州市），御史大夫丁固、右将军诸葛靓镇守建业（今江苏省南京市）。派遣纪陟、到洛阳去，献上特产。孙皓到了武昌，大赦。以零陵南部为始安郡，桂阳南部为始兴郡。
自徐绍等人带来书信后，孙皓逐渐被降服，这时候西晋刚刚受禅，无暇顾及边境，使节丁忠劝说皓道：”北方不设防守战的战备，可以袭击取得弋阳。于是孙皓询问群臣，镇西大将军陆凯说道：“兵是不得已才用，三国鼎立一来，互相征伐，没有安定的时候，而今更是刚刚兼并巴蜀。如今敌方形势强，想要侥幸获胜，没有好处。”车骑将军刘纂说道：“国家之间争霸，自古以来都是这样，如果有机会，怎么可以放弃呢。应该派遣间谍观察形势。”孙皓采纳刘篡的说法，于是和西晋断绝关系。
冬十月，永安山贼施但等人聚众数千人，劫持了孙皓庶弟永安侯孙谦离开乌程，拿走孙和陵上鼓吹曲盖。等到到建业时候，已经有一万多人。丁固、诸葛靓驻扎在牛屯，大战，施但失败逃走，获得孙谦，孙谦自杀。孙皓听说施但谋反，分会稽为东阳郡，分吴、丹杨为吴兴郡[21]?。以零陵北部为邵陵郡。十二月，孙皓回到建业，卫将军滕牧留镇武昌。
宝鼎二年（267年）春，大赦。右丞相万上镇守巴丘。夏六月，建起昭明宫，?昭明宫约五百丈。孙皓建立新宫，让两千石以下的官员都到山林里监督伐木。破坏营房，周以围墙，布置亭榭石木，穷极伎巧，费用以亿万计算。陆凯劝谏，孙皓没有听从。十二月，皓移居昭明宫。这年，分豫章、庐陵、长沙为安成郡。
宝鼎三年（268年）春二月，任命左右御史大夫丁固、孟仁为司徒、司空。秋九月，宝鼎三年（268年），孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督则、将军顾容等率攻击投降晋国的交叛军，但都有取得成功。北伐大军被司马望大军所拒，两路主力施绩、丁奉分别为晋将胡烈、司马骏所败，而南征交军队被晋将杨稷大败，刘俊、则战死，顾容率残军退守合浦（郡治今广西省合浦县东北）。
建衡元年（269年）春正月，孙皓立长子孙瑾为太子，又封另两子为淮阳、东平王。冬十月，改年，大赦。十一月，左丞相陆凯去世。孙皓派监军虞汜、威南将军薛、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安海路出发，令两军在合浦会合共同剿灭交叛军[29]??。此外，还派遣右大司马丁奉再次北征，攻打谷阳（今安徽省灵壁县）。
建衡二年（270年）